在生物體內(nèi)，維持組織更新的是自我更新的組織干細(xì)胞。組織干細(xì)胞可產(chǎn)生壽命較短的祖細(xì)胞，負(fù)責(zé)平衡人體細(xì)胞的增殖和分化，以維持組織增生和萎縮之間的平衡。例如：腸道細(xì)胞每7天更新一次，而皮膚的表皮細(xì)胞是每1個月更新一次。不同組織細(xì)胞的更新周期不同，血液、表皮和腸道是永恒的；在大腦和肌肉中是有限的；在毛囊和哺乳乳腺中是周期性的。當(dāng)組織受損時，即使是經(jīng)常靜息狀態(tài)的干細(xì)胞也可以激活起來。同樣，炎癥和感染超越了正常的穩(wěn)態(tài)，也會動員起來。在維持組織完整性和再生修復(fù)方面，干細(xì)胞起著關(guān)鍵職責(zé)，而駐留免疫細(xì)胞作為干細(xì)胞微環(huán)境中關(guān)鍵組成部分，顯著影響干細(xì)胞行為，互相配合，奏起再生之美。**-01-**免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為

大量免疫細(xì)胞駐留在組織中，對器官穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。在組織損傷修復(fù)中，免疫細(xì)胞和干細(xì)胞相互作用，參與維持干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。在正常生理?xiàng)l件下，可以有效調(diào)節(jié)干細(xì)胞主要是兩種組織駐留的免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

****▉巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞存在所有組織中，表現(xiàn)出顯著的功能多樣性。巨噬細(xì)胞因其吞噬死亡和凋亡細(xì)胞的能力而被稱為專業(yè)吞噬細(xì)胞，是第一批能夠調(diào)節(jié)干細(xì)胞的免疫細(xì)胞類型。1. 巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞在骨髓，巨噬細(xì)胞維持造血干細(xì)胞滯留。CD169+組織駐留巨噬細(xì)胞通過間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）增強(qiáng)CXCL12的表達(dá)，限制造血干細(xì)胞進(jìn)入血液。除了對造血干細(xì)胞的影響外，CD169+巨噬細(xì)胞在骨髓中也支持造血干細(xì)胞后代的擴(kuò)增，特別是發(fā)育為紅細(xì)胞的紅祖細(xì)胞。通過由紅祖細(xì)胞組成的“紅母細(xì)胞島”，通過多個受體-配體相互作用連接到中央巨噬細(xì)胞。這些有趣的結(jié)構(gòu)充當(dāng)紅細(xì)胞生成的種子，當(dāng)微小的龕（micro-niches）因CD169+巨噬細(xì)胞耗竭時，造血應(yīng)激的恢復(fù)受到阻礙。雖然巨噬細(xì)胞和紅細(xì)胞之間的交流回路尚不清楚，但可以控制紅細(xì)胞的成熟。2. 巨噬細(xì)胞與乳腺干細(xì)胞乳腺干細(xì)胞需要組織駐留巨噬細(xì)胞的信號來實(shí)現(xiàn)導(dǎo)管形態(tài)發(fā)生，乳腺干細(xì)胞表達(dá)DLL1，激活駐留表達(dá)Notch信號通路的巨噬細(xì)胞。這種相互作用刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Wnt信號通路配體，進(jìn)而觸發(fā)乳腺干細(xì)胞增殖。3. 巨噬細(xì)胞與腸道干細(xì)胞巨噬細(xì)胞是腸道干細(xì)胞（ISC）隱窩的關(guān)鍵成分。巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)維持腸道干細(xì)胞增殖及其分化的上皮細(xì)胞后代（包括杯狀細(xì)胞、腸細(xì)胞、腸內(nèi)分泌和形成腸吸附絨毛的簇狀細(xì)胞）的持續(xù)生產(chǎn)。4. 巨噬細(xì)胞與毛囊干細(xì)胞毛囊自然周期性包括靜息和再生，產(chǎn)生了壽命較短的過渡放大毛囊祖細(xì)胞，從而促進(jìn)毛囊的周期性再生，形成頭發(fā)及其通道的上皮細(xì)胞系。皮膚駐留的巨噬細(xì)胞提供了毛囊干細(xì)胞的激活信號。在從靜息期到再生期的過程中，巨噬細(xì)胞聚集在卵泡周圍。有趣的是，當(dāng)這些小葉周圍巨噬細(xì)胞死亡時，它們釋放Wnt-b和Wnt-a，以促進(jìn)毛囊干細(xì)胞的激活。****▉調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）也會表現(xiàn)出功能異質(zhì)性和可塑性，以適應(yīng)不同生理狀態(tài)。因?yàn)楦杉?xì)胞龕（stem cell niche）周邊缺乏炎癥細(xì)胞，一度懷疑免疫缺陷部位可能是Treg的住所。在沒有Treg的情況下，造血干細(xì)胞的數(shù)量較少，對氧化應(yīng)激的敏感性增加。干細(xì)胞和組織駐留Treg之間可能存在通信網(wǎng)絡(luò)。Treg細(xì)胞保持腸道中LGR5+腸道干細(xì)胞的完整性。當(dāng)Treg耗盡，腸道干細(xì)胞數(shù)量的明顯減少。 在皮膚中，組織駐留Treg細(xì)胞位于毛囊干細(xì)胞附近，調(diào)節(jié)毛發(fā)的更新循環(huán)。****▉其他駐留免疫細(xì)胞****干細(xì)胞還和其他駐留免疫細(xì)胞（包括DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，先天淋巴樣細(xì)胞，中性粒細(xì)胞）可以相互作用。它們調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞龕，并對造血干細(xì)胞的保留和再生產(chǎn)生影響。

(資料圖片)

-02-

干細(xì)胞參與免疫反應(yīng)當(dāng)組織屏障被破壞時，干細(xì)胞必須盡快修復(fù)損傷以限制病原體侵入。損傷敏感的干細(xì)胞可能會發(fā)出緊急呼叫，招募免疫細(xì)胞，聚焦到傷口部位，并級聯(lián)放大再生反應(yīng)。機(jī)體通過炎癥反應(yīng)保護(hù)自己，其招募的免疫細(xì)胞主要包括Th17細(xì)胞，Th1細(xì)胞，Th2細(xì)胞。。在特定環(huán)境中，干細(xì)胞調(diào)控其行為，增強(qiáng)組織完整性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫防御。寄生蟲感染，導(dǎo)致Th2分泌的IL-13富集，這向腸道干細(xì)胞發(fā)出信號，以驅(qū)動簇細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的分化，進(jìn)而分泌粘液以輔助寄生蟲的排出，并起到增強(qiáng)Th2反應(yīng)的作用。

此外，在積極反應(yīng)過程中，效應(yīng)細(xì)胞定位于干細(xì)胞附近，形成“炎癥微環(huán)境”，并指導(dǎo)干細(xì)胞的行為。因此，腸道干細(xì)胞表達(dá)多種炎癥介質(zhì)的受體，使它們能夠適應(yīng)其特定的炎癥環(huán)境。

****▉慢性炎癥****干細(xì)胞如何從炎癥狀態(tài)恢復(fù)正常？不是很清楚。缺乏組織干細(xì)胞的情況下，免疫細(xì)胞會誘發(fā)自身免疫性疾?。ū热玢y屑病、特應(yīng)性皮炎、哮喘、鼻竇炎和炎癥性腸?。?。在慢性炎癥狀態(tài)下，長時間的干細(xì)胞失調(diào)會導(dǎo)致屏障和抗菌功能的缺陷，這反過來又會導(dǎo)致微生物滲透，并進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。隨著年齡增長，機(jī)體組織功能下降，通常表現(xiàn)為促炎因子水平升高、全身炎癥和傷口愈合受損。在炎性疾病和與退行性功能障礙之間顯著相似。在這些情況下，促炎因子的積累總是導(dǎo)致組織畸形和功能下降。

因此，逆轉(zhuǎn)衰老的關(guān)鍵是，不僅刺激內(nèi)源性組織干細(xì)胞自我更新，而且還針對慢性炎癥的治療。****▉免疫豁免****為了保護(hù)干細(xì)胞池，生物體進(jìn)化出一些策略。其中，包括抗炎因子過度分泌，還有增強(qiáng)免疫抑制分子的表達(dá)。例如，骨髓里Treg細(xì)胞在造血干細(xì)胞附近產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子白介素-10（IL-10），以限制干細(xì)胞龕（stem cell niche）的炎癥應(yīng)激。

機(jī)體的上皮組織，也有保護(hù)自身干細(xì)胞的方法。毛囊干細(xì)胞龕，是免疫豁免的場所，表達(dá)低水平的免疫應(yīng)激分子和Treg細(xì)胞。在這種炎癥環(huán)境中，免疫信號也可以是保護(hù)性的。消除對穩(wěn)態(tài)生態(tài)位信號（如Wnt）的要求，通過混合炎癥信號來指導(dǎo)其行為，可能代表干細(xì)胞適應(yīng)炎癥應(yīng)激，保持組織完整性。

干細(xì)胞的免疫豁免特權(quán)與其活躍水平有關(guān)。腸道、卵巢和乳腺等組織里的循環(huán)干細(xì)胞，表達(dá) MHC-I等。如果干細(xì)胞發(fā)生變異，顯示為表面新抗原與MHC-I復(fù)合物，可被殺傷性T細(xì)胞（CTL）從組織中迅速清除。這一特征可作為增生和腫瘤形成的檢查。相比之下，靜止的干細(xì)胞（如毛囊和肌肉里的干細(xì)胞），能夠長期處于免疫監(jiān)視之下，并維持組織的長期產(chǎn)生。干細(xì)胞可以通過內(nèi)在和外在途徑維持免疫豁免，對干細(xì)胞克隆選擇和組織適應(yīng)度有著深遠(yuǎn)的影響。

**-03-**干細(xì)胞的先天感知能力干細(xì)胞除了招募免疫細(xì)胞，自身也可避開不良環(huán)境的影響，比如病原體的入侵。干細(xì)胞表面表達(dá)模式識別受體（PAMPs和DAMPs），在病毒刺激下，會上調(diào)抗病毒干擾素刺激基因， 對抗病毒。神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體（TLRs），通過配體陣列感知微生物和損傷信號。某些神經(jīng)發(fā)育障礙與早期病原體暴露有關(guān)，這表明神經(jīng)祖細(xì)胞上不適當(dāng)?shù)腡LRs激活，可能會產(chǎn)生致病后果。

造血干細(xì)胞對環(huán)境最敏感，其快速反應(yīng)對生物體的生存至關(guān)重要。造血干細(xì)胞通過增加巨噬細(xì)胞等先天免疫效應(yīng)，可以增強(qiáng)全身免疫，以迅速應(yīng)對威脅。作為處在時刻運(yùn)動中的干細(xì)胞，造血干細(xì)胞巡視機(jī)體全身各處，并駐留在骨髓以外的niche中，如肺 。對于遇到的威脅第一時間做出反應(yīng)。

干細(xì)胞具有先天感知作用：第一，是病原體檢測系統(tǒng)；第二，指導(dǎo)免疫細(xì)胞的行為。在病原體或損傷期間，協(xié)同刺激干細(xì)胞上的天然傳感器，這對于觸發(fā)免疫——干細(xì)胞信號是必要的，以確?？焖俸陀行У鼗謴?fù)組織穩(wěn)態(tài)。

**-04-**干細(xì)胞的免疫記憶干細(xì)胞壽命比較長，會經(jīng)歷很多炎癥，并且保留炎癥的記憶。干細(xì)胞可以是訓(xùn)練免疫的一部分，對于非特異性的刺激存在免疫記憶。

END

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